”超級病菌”死到臨頭了,噬菌體治療獲美國FDA批準(zhǔn)

2019年2月19日，美國shou個靜脈注射噬菌體治療的臨床試驗(yàn)獲得了FDA的批準(zhǔn)，臨床1期和2期主要評估噬菌體的安全性、耐受性和有效性，試驗(yàn)將在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）醫(yī)學(xué)院與AmpliPhi Biosciences公司合作進(jìn)行。這意味對多種抗生素耐藥的“超級病菌”的死期可能快到了。

1、噬菌體治療簡介

噬菌體, 是一個在中學(xué)教科書就出現(xiàn)過的名詞。它是病毒中的一個特殊的群體, 字面意思是“吃細(xì)菌的病毒”, 它對細(xì)菌的感染可導(dǎo)致細(xì)菌的裂解死亡。噬菌體是細(xì)菌的天敵, 這種利用噬菌體來治療細(xì)菌感染的方法被稱為“噬菌體治療”(phage-therapy或者phagotherapy)。噬菌體治療示意圖：

2、噬菌體治療歷史

1896年，英國細(xì)菌學(xué)家Hankin在印度的河流中發(fā)現(xiàn)了有抗菌活性的物質(zhì)。這種物質(zhì)是可過濾的、熱不穩(wěn)定的；它限制了霍亂病的流行。

1915年，英國細(xì)菌學(xué)家Twort博士在實(shí)驗(yàn)室條件培養(yǎng)病毒的時候，發(fā)現(xiàn)可以形成現(xiàn)在我們熟知的透明圈，推斷出它在增殖的過程中殺死了細(xì)菌。

1917年法國科學(xué)家Félix d′Hérelle也發(fā)現(xiàn)了透明圈的現(xiàn)象，隨后命名為噬菌體，即bacteriophage”—phages implying to “eat” or “devour” bacteria。隨后d'Hérelle進(jìn)行了大量的研究, 同時利用噬菌體治療人體細(xì)菌感染并取得了很大的成功, 多次獲得諾貝爾獎提名(終未獲獎)。

1921年，Bruynoghe和Maisin用噬菌體制劑治療葡萄球菌引起的皮膚感染。

1920年，東歐及前蘇聯(lián)就使用過噬菌體制劑來治療人類感染，均取得了較好的治療效果。

但是20世紀(jì)40年代以后，由于抗生素逐漸普及使用，噬菌體治療日漸淡出。

由于抗生素的廣泛使用、濫用和過度使用，耐藥細(xì)菌菌株（包括多耐藥菌株）大量出現(xiàn)與流行，抗生素治療效果受到嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。近年來出現(xiàn)了一些“超級病菌”，它們幾乎對所有的抗生素都不敏感，導(dǎo)致人類對此類細(xì)菌的感染幾乎無藥可用，非常迫切需要新的抗感染武器來替代抗生素。在此背景下，人類再次把目光投向了噬菌體治療。

2015年，UCSD心理學(xué)家Tom Patterson在埃及度假后被空運(yùn)回家。當(dāng)時，一種耐藥細(xì)菌——鮑氏不動桿菌入侵了他的胰腺。由于可用抗生素全部失敗，Patterson陷入了昏迷。他的妻子、UCSD流行病學(xué)家SteffanieStrathdee發(fā)起了一項(xiàng)尋找能拯救他的噬菌體的合作。在接受了圣迭戈企業(yè)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)和美國海軍捐贈的各種噬菌體的治療后，Patterson戲劇性地康復(fù)了。

“每個人都在談?wù)撨@個例子。他不僅幸存了下來，還變得更好了，這簡直是個奇跡。”Bollyky說。

Patterson接受了一些噬菌體靜脈注射——這種方法被認(rèn)為是有風(fēng)險的，因?yàn)橛糜?ldquo;喂養(yǎng)”噬菌體的細(xì)菌的毒素可能會殘留在混合物中。但康復(fù)減輕了人們對安全的恐懼，并將Strathdee變成了一個“噬菌體牧民”——她能幫助其他病人使用合適的實(shí)驗(yàn)噬菌體混合物。除了Patterson，UCSD的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)使用噬菌體混合物成功清除了另外5個人的感染。這是FDA緊急事件框架下進(jìn)行的。

2018年7月23日，科羅拉多大學(xué)Anschutz醫(yī)學(xué)院的研究人員在《NatureMicrobiology》發(fā)表文章，揭示病毒與炎癥性腸病（如潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn氏病）之間的關(guān)鍵聯(lián)系。作者表示：炎癥性腸病（IBD）患者腸粘膜表面噬菌體數(shù)量和豐度升高，表明噬菌體可能在IBD中起著某種未知作用。

3、噬菌體治療在我國的發(fā)展

原大連生物制品研究所早開展噬菌體研究和生產(chǎn)應(yīng)用, 武漢生物制品研究所在1958年前后也進(jìn)行了一段時間的試生產(chǎn)，主要用于防治志賀痢疾桿菌和福氏痢疾桿菌。一個典型的噬菌體治療案例是用噬菌體治療燒傷勞模邱財康的綠膿桿菌感染。

目前國內(nèi)也有多家企業(yè)與研究機(jī)構(gòu)正在研發(fā)噬菌體相關(guān)技術(shù)與產(chǎn)品, 如大連理工大學(xué)、江蘇省農(nóng)業(yè)科學(xué)院、菲吉樂科、上海高科、大連漢信等等, 其中位于菲吉樂科的噬菌體產(chǎn)品“樂蝦”已經(jīng)成功上市, 主要用于魚蝦養(yǎng)殖過程中副溶血弧菌的控制。

2017年“上海噬菌體與耐藥研究所”在復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心掛牌成立，從事噬菌體研究和臨床轉(zhuǎn)化中心，致力于提升我國對抗感染性疾病的醫(yī)療能力。該中心朱同玉教授團(tuán)隊(duì)于2018年成功治愈一例超級細(xì)菌——多重耐藥的肺炎克雷伯菌感染患者。

圖片來源：Cell Host Microbe

Bacteriophages and its applications: anoverview

4、噬菌體治療的挑戰(zhàn)與前景

噬菌體治療的一個重要局限性就是其宿主譜太窄, 一個噬菌體往往只能殺死同一種細(xì)菌的某些菌株, 而不能將同一個種的細(xì)菌都?xì)⑺? 更不用說殺多種細(xì)菌。為了解決這個問題, 人們采用分離多種噬菌體組合在一起, 形成“雞尾酒”(cocktail)制劑以拓寬制劑的殺菌譜。“雞尾酒”制劑內(nèi)包含的噬菌體種類數(shù)量越多, 其宿主譜覆蓋度就越大。分子生物學(xué)技術(shù)的高度發(fā)展給擴(kuò)展噬菌體殺菌譜提供了可能的手段。

噬菌體有嚴(yán)格的宿主特異性，不會感染人體內(nèi)的細(xì)胞。一種噬菌體往往只侵染一種細(xì)菌，不會破壞正常菌群。并且噬菌體對細(xì)菌的感染效率驚人，重復(fù) 4 個感染周期后 ，一個噬菌體顆粒可殺滅數(shù)10億個細(xì)菌。噬菌體治療效果也不因細(xì)菌耐藥性而改變。由于噬菌體療法具有“特異性殺菌”、“易生長”、“適合基因操作改造”等特點(diǎn)，可替代或聯(lián)合傳統(tǒng)抗生素療法，因此具有十分良好的應(yīng)用前景。

近日，美國FDA同意了靜脈注射的噬菌體臨床試驗(yàn)，近期Cell Host Microbe也刊發(fā)噬菌體治療的專題綜述報道，這預(yù)示著噬菌體治療將*，而“超級細(xì)菌”可能死到臨頭了。